MAKALE ARTICLE

Metin / Text

• TARİHÇE İlaç kontrolu üzerinde ilk defa Domange 1955 yılında dikkati çekmiş, 1962 yılında FIP (Uluslararası Eczacılık Federasyonu) «ilaç kontrolu» üzerinde bir sempozium düzenlemiş, 1968 yılında WHO (Dünya Sağlık Teşkilatı) Helsinki'de 23 ülkenin iştiraki ile «ilaç hazırlanmasında kalite kontrolu» konulu toplantı tertip etmiştir. 1970 yılında FIB kontrol laboratuarının direktörlerinin iştirak ettiği bir toplantı düzenledi. 1972'de Heidelberg'te WHO «İlaçların kontrolu üzerinde klinik farmakolojik gelişmeler», 1977'de yine aynı kuruluş «Biolojik standardizasyon üzerinde uzmanlar komitesinin toplantısına ait, yine kuruluşun aynı yılda «Farmasötik preparatların spesifikasyonu için eksper komitesinin çalışma sonuçlarını belirten birer yayını olmuştur. Bu toplantılarda ambalaj maddesi, ham madde, seri numarası, ambalaj ve şartları, analitik kontrol, numune, stabilite, kan müstahzarları, antibiyotikler, antijen, antitoksinler, araştırma metodolojisi üzerinde kaide ve görüşler ortaya kondu. Memleketimizde ise Türkiye Bilimsel ve Teknik Araştırma Kurumu 1970 «İlaç Endüstrisinde Araştırma ve Kontrol» konusunda bir simpozium tertip ile raporları yayınladı. İLAÇ KONTROLUNUN NEDENİ İlacın imalatının yeterli olup olmadığı ancak kontrol ile saptanabilir. Bunun için de ham maddeden ilacın son şekline kadar durumunu kontrol gereklidir. Kontrol, bilhassa ilacın aldığı şekil esnasında veya bekleme esnasında sonradan meydana gelen değişmeleri takip için gereklidir. Buna ait bazı kontrolden kaçmış hataları 1974'de Fransa'da Kiger'in yayınladığı bir makalede, ham maddenin yanlış etiketlenmesi, kaolin yerine CaCO3, üre yerine ZnO, NaHCO3 yerine urotropin, kafein yerine kodein, sulfoguanidin yerine kinin v.s. gibi pek çok örnekleri vermiştir. Bunun yanında aynı yazıda gayrı safiyet içeriği olarak Pas içinde aminofenal, kodeinde mortin, kortisonda diğer steroidler, izoniazitte hidrazid, phenacetinde asetanilid, papaverinde morfin ve kodein mevcudiyeti bildirildi. İlacın kontroluna diğer bir sebep de ilacın imalatı ve muhafazası esnasındaki kaybıdır. Burada ilaç için müsaade edilen ±% 10 sınırın altına düştüğü pek çok deney ile gösterilmiştir. Bu değişimde ambalaj şekli ve materyelinin de önemi vardır. Buna ait durumda yanlış ambalajlama ile ışık veya rutubet ve ısı ilacın değişmesinde rol oynar. Ambalaj materyelinin etkisi için 1977'de yayınlanan bir yazıda gıda maddelerinden süt ve şarap ile yoğurdun polistiren kap içinde saklama sırasında stiren'in bu gıda maddelerine geçtiği bildirilmiştir. DEĞİŞİK ÜLKEDE İLAÇ KONTROLU A.B.D. 1906 Federal İlaç ve Gıda Kanunu, ve FDA'nın kuruluşu, 1937'de eliksir sulfonamide ait vaka, 1938'de Kanunun tadiline sebep oldu. Bugün ilaç ruhsatı için tedavi değeri, formülü, imalinden ambalajlanmasına kadar geçirdiği işlemler, kontrolünde kullanılan yöntemler, etiket örnekleri üzerinde ayrı ayrı inceleme yapılır. Verilen onay sonradan klinik deneme veya yeni görüşler karşısında veya verilen beyanlarda (müracaat esnasında) gerçek dışı bir durum varsa onay geri alınır. Bütün şimşekleri üzerine çeken FDA (Gıda İlaç Idaresi) nin görevi Tıbbi ilaçların emniyeti, yeni buluşlar, keşifler, yeni ilaca ait iddiaları inceleme, aksi tesir tespitine ait program düzenleme, klinik çalışma, programı idare ve mahkeme celselerini takiptir. FIDA'ın uygun nitelikte olmıyan ilaç tarifine; 1) Kısmen veya tamamen kirli, bozulma ürünü taşıma, 2) Sağlığa uygun olmıyan koşullarda hazırlama, ambalajlama, 3) Ambalajlanmasında ve muhafazada geçerili iyi imalat kalitesine uymama, 4) İlacın içinde bulunduğu ambalaj materyelinin sağlığa zararlı maddeden yapılmış olması, 5) Sağlığa zararlı boya maddesi içerme, 6) Etkinlik, fark, nitelik ve saflığın düşük düzeyde olması, 7) Aktif madde miktarının sapması, 8) Dikkat alışkanlık yapar (barbiturik, bromal, kloral, kodein, paraldehid morfin gibi narkotikler ve hipnotikler'de) uyarı yoksa, 9) Etiket yanlışı, etikette gerekli kayıtları (süre, muhafaza) taşımama, 10) Yan etkileri, kontrendikasyonları yazılı olmama gibi hallerde ilaç tağşiş edilmiş sayılır. S.S.C.B. S.S'Y. Bakanlığına bağlı kontrol laboratuarlarında değişik sahada uzmanlaşmış (Antibiyotik, Vitamin, kan preparatları v.s.) kişilerin çaIıştığı (kontrolde 260 uzman ve 5500 teknisyen) bildiriliyor. FEDERAL ALMANYA Alman İlaç Enstitüsü yanında her bir federal ülkede resmi ilaç kontrol müessesesi vardır. Bunların sayısı 11'dir. Burada ihtisas yapmış kişiler çalışır. Özel durumda, örneğin, kalp glikozidleri, Münih Farmakoloji Enstitüsü'nde, pirojen ile ilgili hususlar Heidelberg hijyen enstitüsünde yaptırılır. İlaç ile ilgili kanunun 1961, sonra 1976'da tadil edilmesi ile Ocak 1978de yürürlüğe girdi. Kanunun gayesi izah edilirken insanlar ve hayvanlar yararına düzenli bir ilaç temini, ilaçların alınmasında emniyet ve bilhassa kalite, tesirlilik ön plana alınmıştır. Kalite kontrolu en önemli yeri işgal eder. İLACIN KONTROLUNU KİM YAPABİLİR? Federal Almanyada ilacı Almanya'da bulunan bir ilaç yapımcısı piyasaya çıkarabilir. İmal müsaadesini Federal Almanya eyaletlerinin Sağlık yetkilisi verir. İlaç imalinde kontrol ve imalat şefleri birbirinden ayrılmıştır. Kontrol şefi ilacın istenilen kalitede olup olmadığının denetiminden sorumludur. İmalat veya kontrol şefi olmak için öncelikle eczacı olmak, diğer hallerde kimyager, biolog hekim, veteriner hekim olanlar için ayrı ders belgeleri sunma, ilaç imalatında veya kontrolunda en az iki sene bilfiil çalışma şartı aranır. Ruhsat almada bilinen bazı hususlar dışında kalite kontrolu metodları, stabilitesi, dayanıklılık deneyi sonuçları, biyolojik, mikrobiyolojik deney sonuçları, farmakolojik ve toksikolojik deney sonuçları, ilaçların interaksiyonu, (karşılıklı etkileşme) incelenir. İNGİLTERE Talidomid faciasından sonra 1964'de Dunlop başkanlığında «Drug Safety Committee» İngiltere'de satılan ilaçları güvence açısından inceleme görevini yüklendi. 1925'den bu yana genişletilen terapötik maddeler yasası 1971 'de yürürlüğe girdi ve müstahzar kontrolu güvence altına alındı. Yeni ilaç için 100'den fazla kişi üzerinde yapılan klinik deney sonuçlar aranır. İlaç ruhsatları beş yıllıktır, yenilenmesi zorunludur. BELÇİKA Belçika'da mevcut 12.000 ilacın Belçika Eczacılar Birliği tarafından kurulu «ilaç kontrol servisi» tarafından kontrolu yapılır. Bozukluk tespitinde sirküler ile bütün ilgililere duyuru yapılır. 1964'de çıkarılan kanuna göre eczacı, bozuk olarak bildirilen bir ilaç dolabında bulundurursa (satış yapmasa dahi) 50.000 Franga kadar para cezası ile cezalandırılır. İSVİÇRE Kantonlar ilaç ile ilgili denetimi yapar. Narkotikler, immunolojik maddeler Federal yasaların uygulama alanına girer. Her imalat yerinde kalite kontrol kısmı bürosu olması şarttır. 1971 Kantonlar arası ilaç kontrol anlaşmasına göre bir kalite kontrol bürosu kurulmuştur. Bunlar bir tüzük hazırlamışlardır. Bu tüzükte, ilaç, sipesialite, reklam, imalat, tescil yanında kontrol işlemi, ilacın satışı, ambalaj şekli, içeriği, etiketleme, kayıtları yazılıdır. Ruhsat için geçerlilik, tescil, 5 sene içindir. İsviçre'de ilaç muayyen aralıklarla kontrol bürosu tarafından kontrole tabi tutulur. DEĞİŞİK ÜLKELERDE DURUM Diğer ülkelerden Avusturya'da 3 kontrol, Fransa'da iki kontrol merkezi, Yugoslavya'da 5 kontrol enstitüsü ve pek çok ülkede Devlet ilaç kalite kontrol enstitü veya laboratuarları vardır. TÜRKİYE'DEKİ DURUM 1262 sayılı İspenciyari ve Tıbbi Müstahzarlar Kanunu'nun (Tarih 1928) 5. maddesine bağlı olarak 1955 yılında çıkarılan «İspenciyari ve Tıbbi Müstahzarlar imalathaneleri talimatnamesi»ne göre: İlaç hazırlayan laboratuarların Madde 2 -Kontrol laboratuarı olması zorunludur. Madde 4 -Mesul Müdür, idari, ilmi, fenni ve teknik işlerden sorumludur. Madde 6 -İmalathanenin kontrol laboratuarında imalatta kullanılacak maddelerle mamul müstahzarların her defasında tahlil ve kontrolleri yapılarak laboratuarın kontrol defterine kaydedilecektir. Her parti müstahzar kontrol laboratuarının verdiği bir numarayı taşıyacaktır. Mamul müstahzarların kontrollerini gösteren rapor her defasında ait olduğu laboratuara verilecektir. İşbu laboratuarda gerek Türk Kodeksinde (*) yazılı Fiziki ve kimyevi alat, edevat, tesisat ve malzeme ve gerekse mesaisinin icap ettirdiği diğer cihaz ve miyarların hazır bulundurulması şarttır. 1927 yılında çıkarılan 984 sayılı Ecza ticarethaneleriyle sanat ve ticaret işleminde kullanılan zehirli ve müessir kimyevi maddelerin satıldığı dükkanıara mahsus kanun'a göre: Madde 4 -Hariçten gelip de tababet ve baytarlıkta kullanılan Ecza ve kimyevi maddeler Türkiye sıhhiye ve Maliye vekaletlerinde tayin olunacak mahallerden ithal edilir. Bu yerlerde ait olduğu vekaletçe ecza ve kimyevi maddelerin saf ve kodekse uygun olup olmadıklarını tayin için her türlü levazımı havi laboratuar bulundurulur ve mütehassıs kimyagerler istihdam edilir. Madde 10 -Müsaadesi istihsal olunarak ticarete çıkarılan yerli müstahzarların safiyetinden ve formülüne muvafık olarak imal edilmesinden amili ve memaliki ecnebiyeden ithal edilenler için ithal müsaadesi talepnamesi vermiş olan vekilleri mesul olup lüzum görüldükce ve bedeli tesviye olunmak üzere laalettayin alınacak nümunelerin tahlili suretiyLe Sıhhiye ve Muavenet-i İçtimaiye Vekaleti daimi bir mürakabe icra eder. 1968-1972 İkinci beş yıllık kalkınma planına ait, Sağlık Sektörü Özel Komisyon raporunun, Sağlık Programları bölümü, Sağlık laboratuarları ve İlaç kontrolu alınacak tedbirler kısmında; b -S.S. ve Y. B. lığının Merkez teşkilatında laboratuar hizmetlerini planlama ve bu plan çerçevesinde yürütme için idari bir ünite kurulmalıdır. ii. İkinci beş yıllık kalkınma planı devresinde Refik Saydam Merkez Hıfzıssıhha Enstitüsü'nde ilaç kontrol laboratuarlarını ayırarak Dev1et ilaç kontrol enbtitüsü kurulmalıdır. Aşı ve serum laboratuvarları da Esenboğa'da kurulmakta olan serum çiftliği sahasında inşa edilecek binalar nakledilerek S.S. ve Y.B. aşı ve serum müessesesi kurulmaktadır denilmekte idi. 1973-1977 Üçüncü 5 yıllık kalkınma planı, Sağlık sektörü Özel Özel komisyon raporu ilaç sorunları kısmında; Kaliteli ,müstahzar imalinin kontrol altına alınmayışı fazla ilaç sarfı, resmi kuruluşlar eliyle ilacın gereksiz harcandığı belirtilmekte ve; R. Sağlık Politikası kısmında, c. İlaç kontrol hizmeti mevcut aksaklıkları giderecek şekilde organize edilecektir. 6 -Alınacak tedbirler: 1 -Formülüne uygun olmıyan tesirsiz veya tesiri şüpheli ilaçların satışını önleyecek şekilde yeniden düzenlenecektir. 2 -Refik Saydam Merkez Hıfzıssıhha Enstitüsü ilaç kontrolu bu enstitü bünyesinden ayrılacak ve Devlet ilaç kontrol enstitülerinden biri olarak gelişecektir. 3 -Devlet ilaç kontrol laboratuarları ve bunlara bağlı piyasa denetim teşkilatı Eczacılık ve Tıbbi Müstahzar Genel Müdürlüğüne bağlı olarak geliştirilecektir. 4 -İlaç numunelerinin ruhsatöncesi muayenesi yerine piyasa kontrol hizmetleri geliştirilecektir, denilmektedir. Bütün bunlar temenni olarak kalmıştır. Türkiye'de uygulanan ilaç hatalarına ait cezai durum 1962 sayılı kanunun 4348 sayılı kanun ile tadil edilmiş (yıl 1943) şekline göre: Madde 18 -10 uncu maddede yazılı tahlil neticesinhde müstahzarların terkibinde bulunan maddelerin saf olmadığı veya ruhsat almak için verilmiş olan formüle uymadığı veya müstahzarın tedavi vasıflarını azaltacak veya kaybedecek surette imal edilmiş olduğu anlaşılırsa ruhsat sahibi ve müstahzarın bu şekilde imal edildiğini bilerek satan, satılığa arzeden, veya satın alan, temin ettikleri veya etmek istedikleri menfaatin iki mislinden aşağı olmamak üzere ağır para cezasıyla cezalandırılırlar. Şu kadar ki bu para cezası iki yüz liradan aşağı olamaz. Tekerrürü halinde ruhsatname geri alınır. Madde 19 -(4348) (yıl: 1943). Ruhsatsız olarak müstahzar imal eden, satan veya 50-200 TL. (imaline selahiyetli ise) 200-500 TL. (imaline selahiyettar değilse), tedavi vasıflarını haiz değilse tedavi vasıflarını kaybedecek şekilde imal edilmişse, saf olmıyan maddeden imal edilmişse Madde 18'e göre cezalandırılır. Ek Madde 1. (4348) sayılı kanun ile tadil edilmiş). Müstahzarları taklit, tedavi vasıflarını azaltacak veya kaybedecek şekilde imal eden, yapan, satan v.s. 3 ay 1 sene hapis, temin ve temin etmek istediği menfaatin 2 misli para cezası ile cezalandırılır. Ek Madde 2 -Bu kanunun 18 ve 19 uncu maddeleriyle Ek 1. maddesinde yazılı hallerde müstahzar kullananın sıhhatine her ne surette olursa olsun az veya çok zarar verecek şekilde yapılmış olursa bu maddelerde yazılı cezalardan başka T.C.K. 395 inci maddesi hükümleri de tatbik olunur. Türk Ecza Kanunu (yıl: 1926) na göre: Madde 395 -Yenilecek, içilecek şeyleri veya ilaçları bunları yiyenin veya içenin sıhhatine hafif veya ağır surette ihlal etmesine badi olacak veçhile tağşiş veya taklit veya tağyir eden veya bu gibi şeyleri bilerek satan, veren veya mağşuş ve sıhhate muzır olduğunu bildiği halde satılmak üzere mağaza veya dükkanında bulunduran ve gıdaları ve ilaçları bu suretle tağşişe ve taklit ve tağyire yarayan maddeleri bu hususlarda kullanılacağını bilerek satan veya tedarikine delalet eden kimseler 3 aydan 5 seneye kadar hapis ve yüz liradan 500 liraya kadar ağır cezayı nakdiye mahkum olur ve bu gibi maddelerin kaffesi imha olunur. Madde 400 -Madde 395'deki fiili yapan hekim, eczacı ise, ceza: 5 seneye kadar ağır hapis, 50-500 TL. para cezası verilir. Madde 407 -Geçen maddelerde yazılı fiillerden dolayı şahısların hastalanması veyahut yara ve berelenmesi gibi sıhhate bir arıza vuku bulduğu takdirde ölüm ve müebbet hapis cezasının gayrısında ceza üçte birden yarısına kadar çoğaltılır. Eğer fiil bir kaç kişinin hastalığına sebep olmuş ise birinci fıkrada beyan olunan ceza bir mislinden aşağı olamaz. Eğer fiil bir kimsenin ölümüne sebep olmuş ise faile idam cezası verilir. MEVCUT DURUM Bugün Türkiye'de ilaç hazırlayan laboratuarları çalışma şekline bakarak ikiye ayırmak mümkündür. 1 -Normal çalışmıyanlar. Bunların imalat düzeni, aleti bozuk ve eksiktir. Kontrol laboratuarları yok denecek durumdadır. Kontrol mekanizması işlemez, kontrol yapanları da yoktur. Bu laboratuarların oranı % 80 civarındadır. 2 -Normal ilmi geçerlilik içinde çalışanlar. Bunların oranı % 20 civarındadır. Bugün Devletin denetimi sağlık hizmetlerinde (örneğin, hastane, serbest hekimlik, eczane, depo gibi) yok denecek kadar azdır. Devlet, yalnız ilacın fiatını denetler. ÖNERİLER 1262 sayılı yasaya bağlı olarak çıkarılan ve 1955 yılında yürürlüğe giren yönetmelik 23 senelik olup yetersiz durumdadır. Bugünün teknik bilgilerine uymaz. Yasa değişikliğinin zorlukları ve süre durumu düşünülürse en kolay çare mevcut yönetmeliğin günün şartlarına uydurulmasıdır. Bu yönetmelik tadilinde : 1 -İlaç hazırlayan müesseselerin genel sorumlusu dışında imalat kısmı mesul müdürü, kontrol kısmı mesul müdürü ayrı ayrı sorumlulukları ile birlikte belirtilmeli. 2 -İlaç hazırlıyan müesseselerde: a -İmalat kısmının imalatın gerektirdiği farklılıklara göre yer, aletlerinin hacim ve sayısal durumu, b -Binanın bölümleri, c -Personel sayı ve nitelikleri, d -Kontrol kısmı, personel, alet, işleyiş tarzı ve teknik detay belirtilmeli, kontrolde ilkel madde, imalat esnasındaki kademelerdeki analiz, yarı bitmiş mamul kontrolü, bitmiş mamul kontrolü, seri numarası verilmesi, kontrol numarası verilmesi, etiketleme gibi hususlar geniş bir şekilde kayıtlanması gereklidir. 3 -İlacın ambalajlama yeri, şekli belirli kayıtlar ile sınırlandırılmalıdır. Böylece maliyeti yükselen unsurlardan kaçınılmış olunur. Ve ilacın zaman içinde bozulmasını engelleyen hususlar göz önünde tutulmuş olunur. 4 -Devletin ilaç kontrolunu yapabilmesi için Sağlık ve Sosyal Yardım Bakanlığı'na bağlı müstakil bir Devlet ilaç kontrol enstitüsünün kurulması gereklidir. Bu müessesede ilacın belirli süreler içersinde bir düzene bağlı olarak kontrolunun yapılması yanında süre dışı alınan numunelerin analizlerinin yapılması, yapılacak yönetmelik tadilinde bir kayıt altına alınmalıdır. Bu müessesede çalışacak olanların öncelikle eczacı olması veya ilaç sahasında uzmanlık yapmış diğer bilim dallarından olması şartları aranmalıdır. 5 -Sağlık ve Sosyal Yardım Bakanlığı'nın ilaçla ilgili tüm müesseseleri (laboratuar, eczane, depo gibi) kontrolunu yapabilecek özel eğitim görmüş eczacılardan müteşekkil bir kadro oluşturması tavsiye olunur.

Dipnot / Footnote

• (*) 767 sayılı Türk Kodeksi Hakkında Kanun (1926) . Türk Kodeksi hakkında kanunun 2 nci maddesinin 12. fıkrasına göre, Türk Kodeksinin ecza ve kimyevi madde nevI, miktarı, alet, edevatı gösterir Iisteyi ihtiva etmesi istenIr. 1974 yılında kanuni formaliteden uzak olarak çıkarılan (ve kanunsuz bir kitap olan) Türk Farmakopesi adlı kitap ise bunları içermez.